来源：药智头条

作者：不加糖

近日，据FierceBiotech等多家行业媒体报道，欧洲药品管理局（EMA）已接受CRISPRTherapeutics和Vertex两家公司递交的CRISPR基因编辑疗法exagamglogeneautotemcel（exa-cel）的上市申请，该疗法拟用于治疗镰刀状细胞贫血病（SCD）和输血依赖性β地中海贫血（β-TDT）患者。这意味着，exa-cel有望成为全球首个上市的CRISPR-Cas9基因编辑疗法。

SCD和TDT亟需有效疗法获批上市

SCD是一种常染色体隐性遗传性血红蛋白病，其根本原因是编码成人β球蛋白（βA）的HBB基因突变形成异常的血红蛋白S（HbS）。低氧条件下HbS形成螺旋形多聚体，红细胞扭曲成镰状细胞，继而发生溶血、炎症和微血管闭塞等级联反应，从而导致患者出现贫血、严重的急性和慢性疼痛、免疫缺陷、多器官衰竭和过早死亡等。目前，治愈SCD的唯一手段是骨髓移植，但存在配型困难且接受移植的患者可能出现严重的并发症。

β-TDT是一种由于β珠蛋白肽链合成减少或缺乏而引起的遗传性溶血性疾病，相当一部分患者需要定期输血才能存活，从而导致输血依赖性地中海贫血。目前，造血干细胞移植是唯一可根治的治疗手段，但存在配型概率低、年龄限制等问题。

因此，对于SCD和β-TDT来说，开发有效的基因编辑疗法来治愈疾病、避免并发症风险是临床亟需的。

Exa-cel具有一次性治愈潜力

Exa-cel是一款自体、体外CRISPR/Cas9基因编辑疗法。通过在体外对患者的造血干细胞进行改造，使红细胞中产生高水平的胎儿血红蛋白（HbF）。HbF是一种可以携带氧气的血红蛋白，在出生时自然存在，随着年龄的增长，HbF会转换为成人形式的血红蛋白。在接受exa-cel治疗后，可以提高体内HbF水平，有助于缓解TDT患者的输血需求，并减少SCD患者的疼痛和血管闭塞性危象（VOC），Exa-cel具有一次性治愈的潜力。

在一项名为CLIMBSCD-121的临床试验中，研究者评估了Exa-cel在严重SCD患者中的疗效。研究共招募31例严重型SCD患者，年龄为12-35岁。截至2022年2月，中位随访时间为10.2个月，结果显示，全部患者中均未发生VOC。接受Exa-cel治疗后，HbF提升至40%以上，并且能够长期维持。安全性良好，未发生任何与Exa-cel相关的严重不良事件（sAE）。

在名为CLIMBTHAL-111的临床试验中，研究者评估了Exa-cel在β-TDT中的疗效。研究共招募44例β-TDT患者，年龄为12-35岁。截至2022年2月，中位随访时间为11.9个月。结果显示，有42例患者已停止输注红细胞，其余两例输血量分别减少了75%和89%。在接受Exa-cel治疗后，HbF水平显著提升并且能够长期维持。安全性方面，2例患者发生Exa-cel相关的sAE，经治疗后恢复。

此前，Exa-cel已获得FDA授予的再生医学高级疗法（RMAT）、快速通道、孤儿药称号，以及欧盟授予的孤儿药称号和优先药物称号。此次如果顺利获批上市，exa-cel有望成为全球首个上市的CRISPR-Cas9基因编辑疗法。

基因编辑疗法国内外进展如何？

国外代表药企

基因编辑是一种新兴的、比较精确的能对生物体基因组特定目标基因进行修饰的基因工程技术。目前，基因编辑领域已成为研究热点。其技术也从第一代锌指核酸酶(ZFNs)、第二代转录激活样效应因子核酸酶(TALENs)发展到目前的第三代CRISPR-Cas技术。CRISPR-Cas技术具有效率高、操作快捷、效果准确等优点，是目前基因编辑的主流技术。那么，目前国内外进展如何呢？我们选取一些具有代表性的企业来一探究竟。

CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics是一家领先的基因编辑公司，利用专有的CRISPR/Cas9平台，公司专注于研发治疗严重疾病的变革性基因疗法。CRISPR的研发管线涉及血红蛋白病，肿瘤学，再生医学和罕见病等。

除了Exa-cel外，CRISPRTherapeutics还利用CRISPR基因编辑技术改造了同种异体CAR-T细胞疗法CTX110。在一项名为CARBON的I期临床试验中，研究共纳入26例CD19阳性大B细胞淋巴瘤患者，在接受CTX110治疗并随访至少28天后，客观缓解率（ORR）为58%，完全缓解率（CR）为38%；在接受治疗6个月后，ORR为21%，最长的缓解持续时间超过18个月。安全性上，所有的细胞因子释放综合征（CRS）均为1级或2级。2022年2月，CTX110已完成关键性临床的第1例患者给药。

Editas Medicine

EditasMedicine是一家基于CRISPR/Cas9专利技术开发针对遗传疾病和癌症基因编辑治疗的公司。目前，公司在研管线涉及体内基因编辑疗法、体外基因疗法以及细胞治疗项目。

其研发的EDIT-101是一种体内CRISPR/Cas9基因编辑疗法，用于治疗遗传性失明疾病——Leber先天性黑蒙10型（LCA10）。Laber先天性黑矇是一种严重的致盲性遗传性视网膜疾病，多数呈常染色体隐性遗传，患儿通常在出生时或出生后2～3个月就出现严重的视力障碍。LCA10型是由CEP290基因突变引起的严重视网膜营养不良，CEP290基因编码的蛋白质位于光感受器上，并且在外节再生和光转导中起重要作用。对于这种严重而罕见的疾病，尚无有效的治疗方法。

目前，EDIT-101已获得FDA的罕见儿科疾病和孤儿药称号，以及EMA的孤儿药称号。2022年11月，Editas公布了EDIT-101的I/II期BRILLIANCE试验的临床数据。数据显示，EDIT-101适用的患者数量较少，因此决定暂停BRILLIANCE试验地招募工作，并寻找合作伙伴继续开发EDIT-101。

Intellia Therapeutics

IntelliaTherapeutics致力于CRISPR基因编辑技术，通过在体内和体外进行基因编辑开发创新疗法，其联合创始人之一JenniferDoudna教授作为CRISPR基因编辑系统的先驱，曾在2020年斩获诺贝尔化学奖。

IntelliaTherapeutics研发的NTLA-2002通过脂质纳米颗粒（LNP），包装靶向KLKB1基因，以达到治疗遗传性血管性水肿（HAE）患者的目的。HAE患者由于基因突变，导致血浆中激肽释放酶受到的控制不足，局部血管通透性增加，患者在身体多个部位出现快速和疼痛的疾病发作。

NTLA-2002通过LNP递送，可以在肝脏特异性关闭KLKB1基因的表达，从而降低激肽释放酶的水平。在I期临床试验中，共招募6例HAE患者，其中3例患者接受25mg的NTLA-2002治疗，另外3例接受75mg的NTLA-2002治疗。结果显示，在接受治疗8周后，25mg剂量组的患者血浆中平均激肽释放酶水平降低65%，而75mg组的降低幅度高达92%。

另外在对25mg组的3例患者观察发现，在治疗后16周的观察期内，患者疾病发作的次数降低了91%，在接受治疗的10周内，未发现疾病发作。安全性方面，两种剂量的NTLA-2002均表现出良好的耐受性，大部分不良事件为轻度，无sAE发生。

国内代表药企

瑞风生物

瑞风生物是中国头部的基因编辑药物创新企业，以基因编辑技术为核心驱动，致力于革新性药物的诞生。其研发的RM-001利用基因编辑技术永久修饰造血干细胞γ－珠蛋白启动子，激活人体内天然胎儿血红蛋白合成，使红细胞恢复正常生理功能并摆脱输血，达到单次给药根治β-TDT的目的。2022年11月，RM-001的IND申请获得国家药监局默示许可。另外在早期探索性临床研究中，5例接受RM-001治疗的β-TDT患者均在接受RM-001产品治疗后一个月内停止输血，随访至今8—11个月，疗效稳定。

博雅辑因

博雅辑因是一家专注于基因编辑技术转化的、处于临床阶段的全球性生物医药企业，致力于针对未被满足临床需求开发变革型疗法。其研发的ET-01，即CRISPR/Cas9基因修饰BCL11A红系增强子的自体CD34+造血干祖细胞注射液，用于治疗β-TDT。ET-01旨在通过单次输注，来实现一次性功能治愈。2022年11月18日，博雅辑因宣布ET-01的多中心I期临床试验已完成第8例也是最后一例患者输注。

邦耀生物

邦耀生物是一家聚焦于基因与细胞治疗领域，以“以基因编辑引领创新，开发突破性疗法，造福全人类”为使命的创新药企。其基因编辑治疗β-TDT是世界首个成功通过基因编辑技术治疗β0/β0型重度地中海贫血的项目，显示出全球最优的临床效果，已于2022年8月获得IND批件，正式进入临床I/II期研究。

基因治疗这项新技术的诞生与发展，不仅使其作为更精准、更高效的基因研究工具被开发，也因其在基因筛选、模型构建、机制研究中发挥了不可替代的独特作用，为疾病治疗提供了新思路、新范式。目前，国内外该研究领域尚处于早期阶段，CRISPRTherapeutics或将率先突围，其商业化结果如何，我们拭目以待。

参考：

1. https://www.nature.com/articles/s41591-020-01222-4；

2. Piel, F.B., M.H. Steinberg, and D.C. Rees, Sickle Cell Disease. The New England Journal of Medicine, 2017. 377(3): p. 305；

3.Zuccaro, M.V., et al., Allele-Specific Chromosome Removal after Cas9 Cleavage in Human Embryos.Cell, 2020. 183(6).

4.Intellia Therapeutics Announces Positive Interim Clinical Data for its Second Systemically Delivered Investigational CRISPR Candidate, NTLA-2002 for the Treatment of Hereditary Angioedema (HAE).

5.RetrievedSeptember16,2022,from https://ir.intelliatx.com/news-releases/news-release-details/intellia-therapeutics-announces-positive-interim-clinical-data.

6.Miller, S.M., et al., Continuous evolution of SpCas9 variants compatible with non-G PAMs.Nature Biotechnology, 2020. 38(4): p. 471-481.