来源：药博

药剂学从上世纪50年代发展至今，经历着持续的变革与创新，全球制剂水平不断提升。

复杂注射剂是一类复杂的载药系统，具有“高”、“精”、“尖”的特点，包括脂质体、微球等，2018年市场规模已达150多亿美元。复杂注射剂与普通注射剂相比，具有靶向性、减少给药次、延长药物生命周期等临床优势和市场优势，还具有高技术壁垒、高附加值的特点，成为国内外制剂开发的热点之一。

目前FDA已经批准上市了30多种复杂注射剂包括脂质体注射剂、微球注射剂、纳米注射剂、注射乳剂等。

表1复杂注射剂基本情况概览

资料来源：东莞证券

脂质体注射液有望实现国产替代

脂质体是具有双层膜的封闭式粒子，自身聚集性脂类分子包封内水相介质，可分为大、小多层，寡多层和单室脂质体等，其中医学上应用较多为小单室脂质体。脂质体药品中药物是包含在脂质体中的，一般情况下，水溶性药物包裹在水性隔室中，亲脂性药物包裹在脂质体的脂质双分子层中。

脂质体适用于注射给药、口服给药、眼部给药、肺部吸入给药以及经皮给药途径，目前绝大部分脂质体药物的给药方式为注射给药。脂质体注射液可用于肿瘤、感染、神经、麻醉、眼科和诊断等多个领域。

图1常规脂质体（A）、PEG化/隐形脂质体（B）、靶向脂质体(C)和多功能脂质体(D)

图片来源：参考资料

国内上市的脂质体注射剂产品包括盐酸多柔比星脂质体注射液、注射用两性霉素B脂质体、注射用紫杉醇脂质体、盐酸米托蒽醌脂质体注射液和盐酸伊立替康脂质体注射液，适应症有卵巢癌、乳腺癌、血癌等多种癌症，生产厂家包括石药集团、绿叶制药、复旦张江等。

国内脂质体注射液的市场销售额从2016年的32.7亿元增长至2019年的62.2亿元，期间GAGR为23.90%。2019年脂质体注射液市场销售额达到峰值，受疫情影响、创新药物及疗法迅速抢占了部分脂质体化疗药物的癌症市场，近两年销售额有所下降。

但是近年来，脂质体技术发展迅速，出现了脂质纳米粒（LNP）、免疫脂质体、长循环脂质体、磁性脂质体、膜融合脂质体和柔性脂质体等新型脂质体技术。尤其是随着近两年mRNA新冠疫苗的研发，LNP成为了热门，其中Monerna、BioNTech的mRNA新冠疫苗的递送系统就是使用的LNP。

表2 脂质体获批情况概览

资料来源：丰硕创投、参考资料

国内目前有盐酸伊立替康脂质体注射液、注射用紫杉醇脂质体、注射用硫酸长春新碱脂质体、注射用两性霉素B脂质体和注射用熊果酸纳米脂质体等20多项在研脂质体注射剂项目，未来这些药物上市脂质体注射液有望实现国产替代。

微球制剂小而美，竞争格局优

自1985年，美国首次报道微球制剂的研究，微球制剂的发展已经有30多年的历史。根据《中国药典》，微球剂是指活性成分溶解或均匀分散在辅料（包括载体）中形成的微小球状实体（粒径一般在1至250μm之间）。

微球将药物包埋或者吸附在聚合物分子表面，通过皮下注射或者深部肌肉注射进入人体内，经载体表面快速释放、药物扩散、聚合物溶蚀降解等方式，实现增加载药量、提升包封率、或者实现靶向精准用药等效果。根据其结构和形式不同，微球制剂可大致分为孔性微球制剂、双层微球制剂、磁性微球制剂。

表3微球剂的分类

资料来源：东莞证券

常用的微球制备方法包括：乳化挥发法、相分离法、喷雾干燥法、盐析固化法等。但是这些早期的工艺存在物料损失、微球粒径控制较差、生产效率低、包封和重现性差等缺点。

在药物分子传递学、系统工程学、细胞药物化学等学科发展推动下，复合微球、超临界流体法、膜乳化等微球制剂技术使微球制剂制备效率、包封率、批次间重复性、稳定性等方面更优，解决了热敏性药物和挥发性药物等微球制备的困难，推动了微球制剂需求的增长，带动了整体市场规模的提升。

图2微球制备技术

图片来源：东莞证券

1985年日本武田推出全球第一款微球制剂亮丙瑞林微球（抑那通），主要用于治疗前列腺癌及乳腺癌。此后，新的微球制剂陆续上市，包括利培酮、奥曲肽、生长激素、曲普瑞林、米诺环素、兰瑞肽、纳曲酮、艾塞那肽、双羟萘酸帕瑞肽、曲安奈德等，涉及恶性肿瘤、糖尿病、精神疾病等领域。

微球制剂产品的玩家相对较少，竞争格局较优，已经有多个微球产品的全球销售额突破10亿美元，呈现小而美的特征。在国内微球市场中，亮丙瑞林微球市场份额最高，根据Wind显示，2021年亮丙瑞林微球样本医院的销售额为16.71亿元，主要厂商有丽珠制药、北京博恩特，以及日本武田；曲普瑞林微球次之2021年销售额为5.7亿元，但增长速度要明显高于亮丙瑞林微球；两者销售规模明显高于其他品类。

目前国内已经有9款微球制剂产品上市，其中包括丽珠制药、博恩特、绿叶制药3家国内企业，以及武田、阿斯利康、杨森等六家海外企业。

表4国内上市的微球制剂

资料来源：东莞证券

国内多家药企布局微球制剂项目，其中绿叶制药布局最为积极有多条管线在研，如醋酸戈舍瑞林缓释微球、醋酸曲普瑞林缓释微球、石杉碱甲缓释微球、罗替戈汀缓释微球等；另外丽珠集团正在研发醋酸曲普瑞林微球、阿立哌唑微球、醋酸丙氨瑞林微球等项目。

图3绿叶制药的新机型和新分子实体技术平台

图片来源：绿叶官网

纳米晶注射剂发展潜力巨大

纳米晶药物是将原料药直接微粉化处理至纳米级的药物颗粒，粒子粒径一般为100~1000nm，仅含活性成分和稳定剂，纳米晶技术有效提高了药物的稳定性，作为难溶性药物递送系统具有巨大的潜力。

全球获批上市的纳米注射液较少，包括：双羟萘酸奥氮平、棕榈帕利哌酮酯、阿立哌唑（长效）、月桂酰阿立哌唑、丹曲林钠和美洛昔康等。在这些产品中，丹曲林钠和美洛昔康分别用于治疗恶性高热和疼痛，其余四款均用于治疗精神分裂症，其中的棕榈帕利哌酮酯长效注射剂，是一种微晶药物利用纳米晶体技术使药物会在很长一段时间内缓慢释放，每年只需注射四次，已经成为全球最畅销的缓释注射剂，而且销售额增长稳定，2020年销售额为36.5亿美元。

表5获批上市的纳米注射剂（纳米晶/纳米粒/混悬液）

资料来源：丰硕创投、参考资料

在纳米晶注射剂产品领域，我国还处于起步阶段，除进口棕榈帕利哌酮酯长效注射剂外，其他市场几乎空白。是挑战也是机遇，该领域吸引了国内齐鲁制药、圣兆药业、湖南科伦等众多企业布局，其中齐鲁制药和绿叶制药的棕榈酸帕利哌酮注射液的上市申请已获得CDE受理。

总之，我国在复杂注射剂领域的研发仍待加强和突破。但是高端仿制药在临床时间、研发难度、研发成本等方面较原研药更有优势，在市场独占期、专利保护方面、市场竞争格局等方面又优于普通仿制药，外加集采的不断推进，也会倒逼企业转型高端制造。

中国医药行业已经走上高端制造升级之路，虽然要突破重重技术壁垒，但是中国有句俗语：“关关难过关关过，前路漫漫亦灿灿”，相信用不了多久，复杂注射剂这种高水平玩家的舞台上会出现越来越多中国药企的身影。

参考资料：

1. 特殊注射剂的发展现状与市场概况（药学进展）。

2. Surface Functionalization and Targeting Strategies of Liposomes in Solid Tumor Therapy: A Review

3. 国内创新研发的主流方向，特殊注射剂凭什么？（中国医药创新促进会）

4. 高端制剂——微晶/纳米晶药物。（东方财富网）

5. 东莞证券、绿叶官网、丰硕创投等公开资料。